Rimegepant huwa l-uniku antagonist tar-riċetturi CGRP fid-dinja li juża teknoloġija brevettata ta' pilloli li jiddiżintegraw mill-ħalq u huwa l-ewwel mediċina fid-dinja li tista' tintuża kemm għat-trattament kif ukoll għall-prevenzjoni ta' attakki akuti ta' emigranja.
Fis-27 ta' Frar 2020, l-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA) approvat il-kummerċjalizzazzjoni tal-pilloli remdesivir panicol sulfate taħt l-isem tad-ditta Nurtec® ODT.
Sal-lum, ir-rotot sintetiċi ewlenin għall-ingredjent farmaċewtiku attiv remepirid huma żewġ rotot żvelati mill-manifattur oriġinali, Bristol-Myers Squibb, bl-użu ta' (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-ċikloeptatrienpiridin-5-on (kompost 1) bħala materjal tal-bidu.
Rotta 1: Ir-Remegapan jiġi ppreparat permezz ta' reazzjoni f'sitt stadji li tinvolvi, fost affarijiet oħra: tnaqqis tal-grupp tal-ketone bis-sodium borohydride, klorinazzjoni tal-grupp idrossiliku bit-triphenylphosphine u N-chlorosuccinimide, sostituzzjoni tal-atomu tal-kloru bis-sodium azide, desilikonizzazzjoni bit-tetrabutylammonium fluoride, akkoppjar, u tnaqqis tal-grupp azide bit-trimethylphosphine. Ir-rotta hija murija hawn taħt (Fig. 3):
Rotta 2: Bl-użu tal-kompost 1 bħala l-materjal tal-bidu, ir-remepam jiġi sintetizzat fi tliet stadji (reazzjoni f'pass wieħed ta' tetraisopropoxytitanium, alumina, u palladium fuq il-karbonju biex jipproduċi l-intermedju ewlieni 2a, tneħħija tal-protezzjoni biex tipproduċi l-intermedju ewlieni 2b, u akkoppjar). Ir-rotta hija murija hawn taħt (Figura 4):
Kif jidher mill-formula strutturali, l-ingredjent farmaċewtiku attiv, il-molekula Remegapan, għandha tliet ċentri kirali. Il-ħolqien ta' amina kirali fil-pożizzjoni 5 taċ-ċikloeptan jippreżenta sfida sinifikanti biex tiżdied il-produzzjoni tal-ingredjent farmaċewtiku attiv. Aktar riċerka se tiffoka fuq it-titjib tal-proċess ta' sinteżi għall-intermedji ewlenin 2a/2b.
Il-brevett CN114957247A jiddeskrivi metodu għall-preparazzjoni ta' intermedji ewlenin 2a/2b: bl-użu tal-kompost 3a bħala materjal tal-bidu, isseħħ reazzjoni stereoselettiva ta' ftuħ taċ-ċirku b'reaġent ta' Lewis biex tifforma l-kompost 3b, li mbagħad jgħaddi minn reazzjoni Suzuki, protezzjoni ta' silanizzazzjoni, sostituzzjoni, u deprotezzjoni biex jagħti l-intermedju ewlieni 2b b'rendiment ġenerali ta' madwar 54%. Il-metodu huwa muri hawn taħt (Figura 5):
Il-brevett CN116768938A jiddeskrivi metodu għall-preparazzjoni tal-intermedju ewlieni 2a: bl-użu tal-kompost karboniliku (4a) bħala materjal tal-bidu, l-intermedju 1 jiġi ppreparat permezz ta' tnaqqis, protezzjoni TIPS, u reazzjoni ma' 2,3-difluworobromobenżin. L-intermedju 1 jgħaddi minn reazzjoni ta' tnaqqis-aminazzjoni asimmetrika taħt l-azzjoni ta' katalist kumplessanti FeⅡ/EDTA u mbagħad jgħaddi minn ammonoliżi b'20% ammonja milwiema biex jipproduċi l-intermedju ewlieni 2a (Figura 6a).
F'letteratura oħra (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), huwa deskritt metodu għall-preparazzjoni tal-intermedju ewlieni 2b: bl-użu tal-kompost 2 bħala materja prima, l-intermedju ewlieni 2b jinkiseb permezz tal-katalisi AlⅢ/EDTA. Il-metodu huwa kif ġej (Fig. 6b):
Il-brevetti CN116640811A/CN116083385A jiddeskrivu metodu għall-preparazzjoni ta' intermedji ewlenin 2a/2b: bl-użu tal-kompost 1/2 bħala materjal tal-bidu, l-intermedji kirali ewlenin 2a/2b huma ġġenerati direttament permezz ta' reazzjoni ta' transaminażi f'pass wieħed. Dan il-proċess mhux biss għandu pass sintetiku qasir iżda jtejjeb ukoll b'mod sinifikanti s-selettività kirali u r-rendiment tal-intermedji ewlenin 2a/2b. Barra minn hekk, il-metodu ta' preparazzjoni huwa kkaratterizzat minn kundizzjonijiet ta' reazzjoni ħfief u operazzjonijiet ta' wara l-ipproċessar sikuri, li jissodisfaw ir-rekwiżiti tal-produzzjoni industrijali (Fig. 7).
Il-kompost tal-alkoħol kirali 4b huwa prekursur għall-intermedjati ewlenin tal-amina kirali 2a/2b. Bħalissa, ir-rotot sintetiċi disponibbli pubblikament jaqgħu f'żewġ kategoriji: kimiċi u kemoenzimatiċi.
Fil-letteratura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), il-kumpanija li wettqet l-istudju oriġinali ddeskriviet rotta biex tissintetizza 4b permezz ta' tnaqqis asimmetriku: bl-użu tad-dimetil 2,3-piridinedikarbossilat (5a) bħala materjal tal-bidu, l-intermedju 4a nkiseb permezz taċ-ċiklizzazzjoni ta' Dieckmann u r-reazzjoni ta' dekarbossilazzjoni, u mbagħad il-kompost tal-alkoħol kirali ġie sintetizzat permezz ta' tnaqqis asimmetriku bl-użu ta' katalist tal-metall Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ b'konverżjoni ta' 100% u ee≥99.9% (Fig. 8).
Inizjalment, il-kumpanija tar-riċerka semmiet fil-brevett CN102066358B li l-kompost tad-diketone (4a) tnaqqas għal 4b b'metodu enżimatiku, iżda ma żvelatx informazzjoni speċifika dwar ir-reazzjoni; aktar tard, ġie rrappurtat fil-letteratura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) li l-kompost tad-diketone tnaqqas għal 4b taħt il-katalisi tar-riduttażi tal-ketone ES-KRED-119 b'rendiment ta' reazzjoni ta' 81% u valur ee ta' 99.2% (Figura 9).
Il-ketone reductase ES-KRED-119 użata fil-metodu enżimatiku ta' hawn fuq inxtrat minn Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical immodifikat l-enzima fil-brevett CN202410502187.9, u l-konċentrazzjoni tas-sottostrat tista' tilħaq 100 g/L.
It-tnaqqis asimmetriku enżimatiku jaqbel aħjar mar-rekwiżiti industrijali għas-sintesi ta' komposti ta' alkoħol kirali (4b). Studji sussegwenti ffokaw fuq it-titjib tal-katalisti jew l-iskrinjar u l-ottimizzazzjoni tar-riduttasi tal-ketone, li mhux se jiġu diskussi fid-dettall hawnhekk.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metodu għall-produzzjoni ta' antagonist tar-riċettur CGRP cycloheptapyridine: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Metodi sintetiċi għal rimegepant u l-intermedji tiegħu: Ċina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metodu għall-preparazzjoni ta' katalist tal-ħadid u prodott intermedju ta' rimexam: Ċina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Studju preliminari dwar it-teknoloġija tas-sintesi tal-parti kirali fluworinata tal-antagonist tar-riċettur CGRP Remegapan permezz tal-metodu ta' aminazzjoni katalitika asimmetrika [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Huwa Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metodu għall-preparazzjoni intermedju rimexam: Ċina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Sintesi effiċjenti ħafna ta' intermedji polimeriċi ewlenin bl-użu ta' transaminażi modifikata [J]. Riċerka u Żvilupp ta' Proċess Organiku, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Sintesi enantioselettiva effiċjenti u skalabbli ta' antagonisti CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Ċaħda ta' Responsabbiltà: Dan l-artiklu huwa riprodott minn Yaozhi.com. L-immaġnijiet u t-test huma protetti mid-drittijiet tal-awtur oriġinali tagħhom. Din ir-riproduzzjoni hija għal skopijiet informattivi biss u ma tirriflettix il-fehmiet ta' din il-pjattaforma. Jekk għandek xi mistoqsijiet dwar il-kontenut, id-drittijiet tal-awtur, jew kwistjonijiet oħra, jekk jogħġbok ħalli messaġġ fuq din il-pjattaforma, u aħna nindirizzawhom mill-aktar fis possibbli.
Drittijiet tal-awtur © 2009-2026 YAOZH.COM. Id-drittijiet kollha riżervati. Ministeru tal-Industrija u t-Teknoloġija tal-Informazzjoni Numru ta' Reġistrazzjoni: ICP10200070-3
Numru tal-liċenzja għall-provvista ta' servizzi ta' telekomunikazzjoni b'valur miżjud permezz tal-Internet: YuB2-20120028. Ċertifikat ta' kwalifika għall-provvista ta' informazzjoni dwar prodotti mediċinali permezz tal-Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Websajts Yaozhi: Yaozhi.com | Aħbarijiet Yaozhi | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | Dejta Yaozhi | Kwalifiki tal-Kumpanija | Ikkuntattjana
Drittijiet tal-awtur © 2009-2026 YAOZH.COM. Id-drittijiet kollha riżervati. Ministeru tal-Industrija u t-Teknoloġija tal-Informazzjoni Numru ta' Reġistrazzjoni: ICP10200070-3
Ħin tal-posta: 23 ta' Jannar 2026